全球范围内的癌症新发病例和死亡病例中，乳腺癌在女性中连续多年高居第一，严重威胁女性的健康。乳腺癌的传统治疗方案呈现效果不理想、副作用强以及耐药性等一系列问题。基因可变剪接是真核生物基因表达调控中的重要环节，其过程受到精密调控。异常的基因可变剪接可导致细胞生长、侵袭、迁移、代谢、免疫应答等生物学过程紊乱，被证实与癌症、神经退行性和代谢性等人类重大疾病的发生发展密切相关。
11月7日，我室刘文教授研究团队与邓贤明教授研究团队合作于Cell Reports在线发表题为“Targeting PRMT1-mediated SRSF1 Methylation to Suppress Oncogenic Exon Inclusion Events and Breast Tumorigenesis”的研究成果。该研究阐述了蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT1甲基化剪接因子SRSF1调控基因可变剪接的功能和分子机制，基于该分子机制，研究团队进一步筛选获得特异性靶向PRMT1的小分子抑制剂iPRMT1。iPRMT1单独使用对乳腺癌的生长起到有效抑制作用，联合SRSF1的激酶抑制剂（SPHINX31或SRPIN340）起到协同效果。该研究为以PRMT1为靶点的抗肿瘤药物开发，也为可变剪接紊乱所诱发的肿瘤治疗提供了新的研发角度和策略。这是继刘文教授团队在2021年揭示I型、II型和 III型PRMT介导的甲基化修饰网络及其协同调控基因剪接和促癌机制（Nature Communications，2021）之后，在精氨酸甲基化及其抑制剂开发领域的又一个重要的发现。
模式图：PRMT1介导的SRSF1精氨酸甲基化在基因可变剪接调控和乳腺癌细胞生长中的作用机制和靶向干预研究
作者首先发现PRMT1在外显子包含型基因可变剪接中起着关键作用，接着对PRMT1甲基化底物进行系统鉴定。进一步研究显示PRMT1通过精氨酸甲基化基因可变剪接因子SRSF1，增强SRSF1磷酸化和结合RNA的能力，从而促进外显子的包含。在乳腺肿瘤临床样品中，PRMT1过表达与SRSF1精氨酸甲基化以及可变剪接紊乱呈现正相关。细胞功能实验证实这一轴线对乳腺癌细胞生长至关重要。此外，作者通过筛选发现了一个选择性高、活性强的PRMT1抑制剂：iPRMT1。iPRMT1能有效抑制PRMT1介导的SRSF1精氨酸甲基化、外显子包含和乳腺癌细胞生长。iPRMT1和靶向SRSF1磷酸化的抑制剂联合治疗显示出协同抑制乳腺癌细胞生长的效应。
该研究揭示了PRMT1介导的基因可变剪接的关键机制，证实PRMT1是极具潜力的乳腺癌诊疗靶点。所发现的iPRMT1小分子为进一步的药物研发提供了良好的开端。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723013979
（图文：刘文课题组）