树突状细胞根据功能不同主要可以分为两大亚群：浆细胞样树突状细胞（pDC）和经典树突状细胞（cDC）。pDC的专长是产生Ⅰ型干扰素，在抗病毒天然免疫应答中发挥着重要作用；而cDC是专职的抗原递呈细胞。cDC根据其表达的标志分子和功能的不同，又可以分为Ⅰ型经典树突状细胞（cDC1）和Ⅱ型经典树突状细胞（cDC2）两个亚群。cDC1最重要的功能是抗原交叉递呈，吞噬或内吞摄取外源抗原并呈递给CD8+ T细胞。而cDC2主要发挥经典抗原递呈作用，将外源抗原呈递给CD4+ T细胞。抗原交叉递呈在抗肿瘤CD8+ T细胞免疫应答中有着极为重要的作用。肿瘤细胞通常会下调自身的主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅰ表达水平以实现免疫逃逸，而肿瘤微环境中的cDC1可吞噬将死亡的肿瘤细胞，摄取的肿瘤细胞抗原经过转运加工处理成多肽再装载在MHC-Ⅰ复合体上被呈递至cDC1细胞表面，从而激活CD8+ T细胞。cDC1发育分化的转录调控机制已经得到深入的研究，但是其稳态如何维持及其交叉递呈功能如何受到转录水平的调控还不是特别清楚。

2023年10月20日，肖能明教授课题组在Nature Communications杂志上发表了题为“The transcription factor Zeb1 controls homeostasis and function of type 1 conventional dendritic cells”的研究论文，揭示了Zeb1-microRNA-96/182-cybb通路在cDC1抗原交叉递呈中的重要调控作用以及Zeb1在脾脏cDC1稳态维持中的必要性。

Zeb1和Zeb2是锌指E-box结合转录因子蛋白家族的两个重要成员，它们已知最重要的功能是驱动上皮细胞向间充质细胞转化。Zeb1和Zeb2在小鼠髓系免疫细胞中广泛表达，Zeb2在树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞以及嗜酸性粒细胞中都有表达；而Zeb1主要在树突状细胞和嗜中性粒细胞中表达。Zeb2在树突状细胞发育中的作用已经被广泛研究，然而Zeb1在树突状细胞中的作用还知之甚少。

研究人员发现，Zeb1在I型经典树突状细胞稳态和功能中的调控作用，可归纳为两部分：一是在维持I型经典树突状细胞稳态方面，树突状细胞特异性缺失Zeb1的条件性敲除小鼠的脾脏中因cDC1过度死亡而发生特异性的细胞减少，脾脏cDC1是单核增生李斯特杆菌感染机体的首要细胞，减少cDC1则会增强机体抵抗李斯特杆菌的感染。二是在cDC1对细胞外抗原的交叉递呈能力方面，在野生型(WT) cDC1中，Zeb1会抑制miR-96/miR-182的转录，间接进而促进Cybb的表达，Cybb蛋白表达后被招募至吞噬体内组成NADPH氧化酶Nox2，催化吞噬体活性氧（ROS）的产生，导致吞噬体膜破损将吞噬体内摄取的外源抗原释放至细胞质中，经过蛋白酶体降解后产生多肽，再装载至MHC-Ⅰ复合体上，由MHC-Ⅰ呈递至cDC1细胞表面，完成抗原交叉递呈功能；而在Zeb1缺失的cDC1中，miR-96/miR-182的过度转录会抑制Cybb的表达，没有办法产生足够的吞噬体ROS，造成吞噬体膜无法破损，无法释放抗原至细胞质中进行蛋白酶体降解，而将大部分抗原转运至溶酶体内，并在溶酶体内进行无差别降解，损失抗原肽信息，从而无法有效地完成抗原递呈功能。

该研究首先报道了Zeb1对树突状细胞稳态和功能的转录调控机制，并鉴定出Zeb1/miR-96/182-Cybb作为调控抗原交叉递呈的一条新的调节轴，突出了吞噬体活性氧的产生及其导致的吞噬体膜破损在抗原交叉递呈的重要作用，该研究可能为cDC1在肿瘤免疫治疗的应用提供新的靶点。

我室博士生王燕和医学院博士生张泉是该论文的共同第一作者。肖能明教授和医学院李奇渊教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了厦门大学生物医学仪器共享平台和实验动物中心的大力支持，并受到国家自然科学基金、高层次人才青年项目和中央高校基本科研业务费等的资助。

肖能明教授课题组致力于抗病毒、抗肿瘤T细胞免疫的研究，拟招聘博士后，招收博士生和硕士生加入团队开展抗病毒、抗肿瘤T细胞免疫研究，欢迎有意者通过邮件联系(nengming@xmu.edu.cn)。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42428-7

（图/文 肖能明课题组）