8月9日，刘文贤课题组在免疫学期刊《Cellular & Molecular Immunology》发表题为“Glycogen synthase kinase 3 controls T-cell exhaustion by regulating NFAT activation”的研究论文，该研究揭示了GSK3在调控T细胞耗竭发生过程中的重要调控作用。
糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase 3, GSK3）是细胞内磷酸化底物最多的激酶之一，包含GSK3α和GSK3β两个亚基，广泛参与细胞增殖、分化、代谢和凋亡等生命活动，在神经系统、骨骼新生、糖尿病、肿瘤中发挥多种生物学功能。刘文贤教授实验室之前报道了GSK3在调节T细胞胸腺迁移过程中具有重要作用，但在naïve T细胞中敲除GSK3导致了小鼠外周淋巴器官中的T细胞几近消失，严重阻碍了对GSK3对T细胞功能研究。
因此，研究人员构建了激活CD8+ T细胞Gsk3基因敲除小鼠。通过对LCMV-Arm病毒引起急性感染后的小鼠进行分析发现，GSK3的缺失导致短期效应CD8+ T细胞的分化出现障碍和群体数量大幅减少，以IFNγ和TNFα为代表的细胞因子及Granzyme B为代表的效应分子分泌均大量减少，PD-1等免疫抑制受体的表达显著上调，展现了明显的耗竭特征。同时，在B16-F10黑色素瘤、MC38肠癌肿瘤和LLC-1肺癌等不同小鼠肿瘤模型中发现，GSK3的缺失导致小鼠的肿瘤生长速度明显加快，肿瘤浸润CD8+ T细胞的耗竭状况加重。机制上，研究人员发现GSK3的缺失导致以TOX家族、EOMES为代表的耗竭促进转录因子大幅上调，抑制耗竭发生的T-bet大幅下调。结合已经发表的研究结果发现，GSK3通过调控活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）的出入核促进或抑制TOX转录因子的表达，进而影响T细胞耗竭的发生。本研究填补了长期以来GSK3在CD8+ T细胞处于感染或肿瘤等病理条件下功能研究的空白，为今后GSK3靶向药物在临床疾病治疗中的应用提供了新的理论参考。
博士生付玉冰为该论文的第一作者，刘文贤教授和付玉冰博士生是本文的共同通讯作者。该研究得到了厦门大学生物医学仪器共享平台和实验动物中心的大力支持，并受到国家自然科学基金和中央高校基本科研业务费等的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-023-01075-0