3月2日，厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室、厦门大学医学院神经科学研究所王鑫，厦门大学医学院神经科学研究所许华曦教授和加拿大不列颠哥伦比亚大学/温州医科大学宋伟宏教授课题组合作在Journal of Clinical Investigation上发表题为“USP25 inhibition ameliorates Alzheimer’s pathology through regulating APP processing and Aβ generation”的研究成果，深入探讨了唐氏综合征21-三体加剧阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）神经病理发生的分子机制，揭示了泛素特异性蛋白酶USP25可同时靶向反应性小胶质细胞激活和β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）产生。此外，该研究利用USP25小分子抑制剂成功地减轻了AD小鼠的淀粉样病理并抑制AD相关的认知缺陷，指出USP25可能作为AD的潜在治疗靶点。

随着人口健康和人口老龄化问题日益凸显，全球AD等与衰老相关的神经退行性疾病患者数量也逐年攀升。我国是人口大国，目前60岁以上人群的痴呆症总体患病率约为5.3%，总数约1000-1500万人，其中60%为AD。AD是最常见的神经退行性疾病，其患者主要表现为记忆和认知能力的减退，但目前仍无有效的临床治疗药物和干预方法。

唐氏综合征（Down syndrome，DS）是早发型AD的一个重要风险因素。唐氏综合征为最常见的智力障碍疾病，其患者携带有第三条完整或部分的21号染色体。几乎所有唐氏患者都会出现AD样神经病理特征，而2/3的唐氏患者在老年期前就发展出AD的痴呆症状，比例远高于正常人群。2021年初，厦门大学医学院王鑫教授课题组在Science Advances杂志发文揭示了21号染色体编码表达的泛素特异性蛋白酶USP25通过调控小胶质细胞稳态参与DS/AD病理的发生和发展。

该研究中，研究团队在DS-AD杂交小鼠模型中发现21号染色体三拷贝会加剧AD的关键病理特征——淀粉样斑沉积，提示21号染色体编码基因参与调控阿尔茨海默病病理发展。作为AD主要病理特征的淀粉样斑由Aβ异常聚集形成的，它可以促进神经纤维缠结形成并激活胶质细胞神经炎症反应，被认为是AD的元凶。研究团队进一步将构建的人工细菌染色体（Bacterial artificial chromosome，BAC）-Tg-USP25转基因小鼠与AD模型小鼠5×FAD杂交，发现过表达USP25会加重5×FAD小鼠脑中淀粉样斑沉积。敲除Usp25基因则可以显著减少5×FAD小鼠脑中可溶性Aβ水平和淀粉样斑沉积，进而逆转5×FAD小鼠的突触功能和认知功能缺陷。

图1. 泛素特异性蛋白酶USP25调控阿尔茨海默病淀粉样蛋白产生

研究团队进一步从机制上发现，在阿尔茨海默病尸检人脑组织中，USP25表达水平与β-分泌酶BACE1、β-淀粉样蛋白前体APP以及Aβ水平都呈正相关，且USP25可以去泛素化并稳定APP和BACE1，促使BACE1转运至高尔基体（低pH环境中BACE1对APP蛋白的β-切割增强），促进Aβ的产生和沉积。

图2. 抑制USP25减轻阿尔茨海默病的神经病理

最后，研究团队发现给5×FAD小鼠注射USP25的小分子抑制剂AZ1可以显著减轻小鼠脑中淀粉样斑沉积，同时减少营养不良神经突起（Dystrophic neurites）的形成。该研究通过遗传学和药理学方法证明了21-三体与AD神经病理的关联性，指出USP25可能作为AD的潜在治疗靶点。

该研究工作由医学院神经科学研究所王鑫、许华曦教授和加拿大不列颠哥伦比亚大学/温州医科大学宋伟宏教授课题组合作完成。厦门大学医学院助理教授郑秋阳、博士生李桂林以及宋伟宏院士团队的博士生Beibei Song和研究员蔡芳博士完成主要实验工作，为文章的共同第一作者。厦门大学医学院赵颖俊和孙灏教授在研究过程中给予大力帮助和支持。本研究工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、福建省自然科学基金、厦门大学校长基金的资助和支持。

王鑫，厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室、厦门大学医学院神经科学研究所教授、博士生导师，国家自然科学基金优青项目获得者（2018年），厦门市首届杰出青年人才。王鑫教授课题组主要致力于神经系统疾病的致病机理和药物靶点探索。近年在Nat Med、Natl Sci Rev、J Clin Invest、Sci Adv、PLoS Biol等国际知名学术期刊发表研究论文30余篇。王鑫教授课题组因工作需要，热忱欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院王鑫教授课题组研究生。联系方式：wangx@xmu.edu.cn。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/152170

（王鑫教授课题组）