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邓贤明教授课题组在Cell Chemical Biology发文报道靶向v-ATPase的天然产物verucopeptin有效抑制肿瘤多重耐药
出处:细胞应激生物学国家重点实验室 发布时间:2020-07-10 浏览次数:454

肿瘤多重耐药是指在化疗药物治疗过程中肿瘤细胞对多种不同结构和作用机制的药物普遍产生了耐药现象,成为影响肿瘤化疗预后的重要因素,是当前肿瘤研究与药物开发的重点和难点。由于肿瘤多重耐药的成因复杂,目前临床上针对肿瘤多重耐药的药物,如ABC transporter小分子抑制剂等,表现并不尽如人意,因此解决肿瘤细胞多重耐药问题亟需新的策略。

202079日,细胞应激生物学国家重点实验室、天然产物源靶向药物国家地方联合工程实验室、厦门大学生命科学学院邓贤明教授课题组在《Cell Chemical Biology》在线发表题为Pharmacological Targeting of Vacuolar H+-ATPase via Subunit V1G Combats Multidrug-resistant Cancer的研究论文。该研究发现小分子天然产物verucopeptin靶向v-ATPaseV1G亚基,有效的抑制v-ATPase的活力和mTORC1信号通路从而导致多重耐药肿瘤细胞死亡,并揭示v-ATPase可以作为一个潜在的多重耐药肿瘤治疗靶点。  

  

邓贤明教授课题组首先运用表型筛选(phenotypic screening)策略,基于vincristine诱导的多重耐药胃癌细胞系SGC7901/VCR,对课题组自有的微生物来源的天然产物库(约2000个单体化合物)进行了细胞毒筛选。结果发现环酯肽天然产物verucopeptin能够显著抑制SGC7901/VCR细胞生长,半致死浓度IC501.4 μM,而多种化疗药物包括紫杉醇,顺铂等都对SGC7901/VCR无效(IC50> 30 μM)。同时,verucopeptindoxorubicin诱导的多重耐药细胞K562R也展示出了优异的活性,半致死浓度IC50仅为0.33 μM。这表明verucopeptin可能对多重耐药肿瘤细胞都有优异的活性。为了探索verucopeptin导致肿瘤细胞死亡的机制,邓贤明教授课题组与加州大学圣克鲁兹分校分子细胞与发育生物学系Melissa S. Jurica教授合作,运用高通量成像靶点分析方法(cytological profiling),将verucopeptin480个已知细胞活性的化合物进行评价,通过对成像表型进行聚类分析,发现verucopeptin可能作用于含有膜结构的细胞器。随后,邓贤明教授课题组合成了基于verucopeptin的小分子探针VE-P,用于靶点垂钓。应用该探针,通过“原位点击化学”(in situclick chemistry)的方法,发现细胞内VE-P跟溶酶体存在明显的共定位。进一步通过化学蛋白质组学(chemical proteomics)对垂钓获得的靶蛋白鉴定表明,verucopeptin可能作用于ATP驱动的质子泵v-ATPase。体外蛋白质共沉淀实验证实,在v-ATPase所有亚基中只有V1G亚基和VE-P有相互作用。结合定点耐药突变细胞株的构建,阐明了verucopeptinV1G相互作用的关键位点(Leu99Cys104)。

v-ATPasemTORC1可以通过改变细胞内外pH梯度以及对细胞代谢重编程,上调MDR1等方式强化肿瘤细胞的多重耐药表型。因此通过活性小分子高效调节这两个复合体是干预多重耐药肿瘤的潜在策略。Verucopeptin是目前报道的第一个靶向V1G亚基的v-ATPase抑制剂。和已知的v-ATPase抑制剂——靶向V0C亚基的bafliomycin A以及靶向V1A亚基的Eq相比,verucopeptin可以同时高效抑制v-ATPasemTORC1的活力,导致多重耐药肿瘤细胞死亡。另外,verucopeptinSGC7901/VCR的小鼠移植瘤模型中也具有显著的体内药效。该工作验证了v-ATPase作为一个多重耐药肿瘤治疗潜在靶点的可行性。

据悉,该论文由哈佛医学院麻省总医院癌症中心、加州大学圣克鲁兹分校、台湾大学药学院、山东大学药学院、上海交大医学院瑞金医院国家转化医学研究中心、厦门大学化学化工学院、分子影像中心、生科院等单位合作完成,厦门大学生命科学学院博士后王跃宙、博士生张磊、博士生魏燕玲、博士后黄伟和助理教授李莉为该论文的共同第一作者,邓贤明教授为通讯作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委和中央高校基本科研业务费等的资助。

文链接:https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(20)30234-8  

  

【邓贤明教授团队简介】

邓贤明教授团队针对重大疾病,首创药物(First-in-class therapeutics发现为目标,专注未靶激酶的药物发现化学生物学研究。近五年以通讯作者(或共同通讯)在CellSci. Transl. Med.J. Exp. Med.Nat. Commun.Cancer Res.Br. J. Pharmacol.J. Med. Chem.等其它杂志发表SCI论文26篇。同时相关成果专利5项实现技术转让。