2019年8月3日，细胞应激生物学国家重点实验室、细胞信号网络协同创新中心、厦门大学生命科学学院的周大旺教授课题组受邀在细胞生物学重要综述刊物《Current Opinion in Cell Biology》上发表题为“Role of the transcriptional coactivators YAP/TAZ in liver cancer”的综述性文章，详细概述了Hippo信号通路下游效应转录共激活因子YAP/TAZ在肝癌发生发展中的最新研究进展，深入探讨了YAP/TAZ过度激活导致肝癌的致病机理，并且提出了未来针对YAP/TAZ深入研究的方向以及在肝癌靶向治疗应用中的展望。
肝癌，主要有肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC）两种类型，是常见且致死率高的恶性肿瘤。目前肝癌发生的病理机制尚未阐明，还缺乏有效的药物用于肝癌的预防和治疗。因此，阐明肝癌发生发展的分子机制，研发预防和治疗肝癌特异性高效的药物成为肝病研究的重点。
Hippo信号转导是一条进化上非常保守的通路，可通过调控细胞增殖、凋亡及干细胞自我更新来控制器官组织再生与尺寸大小。该通路失调导致器官持续性增生及肿瘤炎症等重大疾病发生发展，因此该通路调控机理研究是再生医学与肿瘤炎症疾病领域的前沿热点。YAP/TAZ转录共激活因子是Hippo信号通路关键效应分子，其活性主要通过Mst1/2-Lats1/2激酶级联反应磷酸化调控。磷酸化的YAP/TAZ滞留在胞质而无法行使转录激活功能，相反，非磷酸化修饰的YAP/TAZ能够进入细胞核，调控一系列促增值、抗凋亡及细胞干性相关基因的表达(图1)。同时，YAP/TAZ是一个重要的致癌蛋白，YAP/TAZ过高表达或细胞核定位在多种肿瘤（如肝癌、肠癌、肺癌等）中广泛存在。
图1. Hippo信号通路调控网络
虽然YAP在肝癌中活化很常见，但是Hippo信号通路主要核心组分在肝癌中的突变频率却不高，因此导致YAP活化的分子机制成为Hippo信号通路领域的研究焦点。YAP/TAZ的调控非常复杂，其中乙酰化、甲基化、糖基化等先后被发现能够修饰YAP并调节其活性，并且在肝癌的发生发展中起着重要的作用。除了YAP的蛋白翻译后修饰，多个转录因子（包括HBx、CREB、C-Jun、GABP等）被报道可以促进YAP的转录表达（图2）。此外，Hippo信号通路还可以与Notch、Wnt/b-catenin、PI3K-AKT、ER-stress、胆汁酸等信号通路协同调控YAP的表达及活性。
图2. Hippo信号通路效应分子YAP蛋白修饰与表达调控网络
YAP/TAZ在肝癌中高度活化，除了可以促进肝癌细胞增殖、抑制细胞凋亡及促进细胞去分化的经典作用外，YAP/TAZ在基因组稳定性、代谢重编程、肿瘤免疫中的功能成为近期研究的热点。基因组不稳定性是导致肿瘤的重要原因，其中YAP激活可以促进多倍体细胞产生及基因组不稳定性进而诱导肝癌的发生发展。细胞代谢改变，是肿瘤细胞的十大特征之一，最近的研究发现YAP可以促进细胞对葡萄糖的吸收、糖酵解、谷氨酰胺分解代谢，从而满足肝癌细胞快速生长和增殖对于ATP、大分子合成原材料及NADH/NADPH等还原当量的需求。众所周知，慢性炎症诱发的相关巨噬细胞浸润及炎症因子的分泌在肝脏肿瘤起始和肝癌发生中起着重要的作用。YAP/TAZ活化可以促进肿瘤相关巨噬细胞大量募集到肝脏，并且分泌炎性因子（MCP1、CXCL、CSF1等）诱导肝脏纤维化及肝癌的发生。（图3）
图3. Hippo信号通路效应分子YAP/TAZ生物学功能
最后，作者讨论了上述发现对针对YAP/TAZ的癌症疗法研发策略上的启示，并提出了一些该领域亟待解决的关键问题。厦门大学生命科学学院博士后张世浩为第一作者，通讯作者为周大旺教授。
【周大旺教授团队简介】
周大旺课题组长期从事Hippo信号通路调控机制及其在细胞增殖、分化和组织的稳态维持中的生物学功能的研究。近年以通讯作者在Cancer Cell、Developmental Cell、Nature Immunol、Science Transl Med、J Exp Med、Nature Commun、Cell Reports、Advanced Material等期刊上发表论文多篇，其中Nature、Science及Cell子刊8篇（3篇入选封面），工作被多个Nature Reviews刊物专题评述。2014和2018年周大旺教授分别担任了“Hippo信号通路在器官发育与疾病发生中的调节作用”国际学术会议大会共同主席。与邓贤明教授课题组合作筛选出靶向Hippo激酶Mst1/2的首个抑制剂，该抑制剂能有效促进肝脏、肠道等组织的损伤修复。团队成员陈兰芬教授最近获邀担任Frontier in Immunology杂志客座主编，负责Hippo Signaling in the Immune System研究专题的编辑工作（https://www.frontiersin.org/research-topics/10344/hippo-signaling-in-the-immune-system）。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0955067419300420?via%3Dihub