7月30日，Cell子刊——Chemistry & Biology在线发表了吴乔教授与林天伟教授实验室合作完成的研究论文《Induction of Autophagic Death in Cancer Cells by Agonizing TR3 and Attenuating Akt2 Activity》。该成果阐明了蛋白激酶Akt2通过磷酸化孤儿核受体TR3，从而抑制THPN诱导的肿瘤细胞自噬性死亡的分子机制。
激活肿瘤细胞凋亡途径是当前临床治疗肿瘤的主要方法之一，但是长期的药物使用使得癌细胞对凋亡诱导产生抵抗，由此成为临床肿瘤治疗的重要障碍。因此，通过诱导细胞自噬性死亡在一定程度可以克服肿瘤细胞对凋亡药物的耐药性，是发展新型肿瘤治疗策略的潜在方向之一。吴乔和林天伟实验室前期合作发现了小分子化合物THPN可以通过TR3介导，以诱导自噬性死亡的方式特异性地抑制黑色素瘤的发生发展，但是对其它肿瘤则没有作用（Nat Chemical Biology, 2014）。为了进一步拓展THPN的应用，他们深入探讨了阻碍THPN诱导自噬的根本原因和机制。结果表明，在许多非黑色素肿瘤细胞中Akt2呈现高活性状态，通过磷酸化TR3 Ser533位点，使得TR3滞留细胞核，从而阻断THPN诱导的胞浆TR3-Nix结合，进而抑制TR3线粒体定位及由此产生的线粒体功能受损，最终阻断自噬性细胞死亡。因此，THPN联合Akt抑制剂、或者敲低Akt2就可以在细胞和动物水平上抑制不同类型的肿瘤生长。在此基础上，他们还以THPN为母体结构，通过解释THPN-TR3共晶结构，进一步优化化合物结构，合成不同的THPN衍生物，最终获得了一个诱导自噬抑制肿瘤生长等性能高于THPN效果的化合物。该研究不仅确定了干扰THPN诱导肿瘤细胞自噬性死亡的具体分子，阐明了一条TR3与Akt间的调控肿瘤耐药性的新途径，更为进一步拓展THPN的应用范围和研发新型的诱导自噬抑制肿瘤的药物提供了重要的理论基础。
该成果是吴乔课题组（核受体信号网络调控）与林天伟课题组（结构生物学）合作的第四篇文章，前3篇文章发表在Nat Chemical Biology（2012、2014和2015）。目前，这些已经获得的具有自主知识产权的系列小分子化合物正在与药明康德合作，开展进一步的结构优化和药理药代研究，努力朝临床前药物研究推进。这些合作充分体现了“2011协同创新”的必要性和紧迫性，也是学科交叉的优势和未来发展的趋势。
细胞应激生物学国家重点实验室
论文链接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074552115002501
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