器官尺寸的调控机理是生命科学研究领域的重要基础问题。Hippo信号通路是近年来在果蝇体内发现的调控器官大小的关键通路。它通过调控细胞增殖、凋亡以及细胞接触性抑制等方面实现对器官尺寸的控制。Hippo信号通路调控异常会诱导转录共激活因子YAP介导的靶基因激活并导致肿瘤的发生。YAP的基因表达水平在多数人类肿瘤样品中显著增高。因此研究Hippo信号通路及YAP基因表达调控机制对理解癌症发生的分子机理具有重要意义。

5月16日，我室周大旺教授课题组在国际顶级期刊CELL的子刊Cell Reports上以研究文章的形式发表了题为“The Ets Transcription Factor GABP Is a Component of the Hippo Pathway Essential for Growth and Antioxidant Defense”，首次对原癌基因YAP表达的调控机制进行了详细的阐述。

在这项研究中，周大旺课题组利用质谱、基因敲除等手段发现了Ets转录因子家族成员GABP是YAP基因表达调控的重要转录因子。该项研究表明，GABP能够和YAP启动子上的Ets结合位点相互作用并激活YAP基因的转录。而Hippo信号通路能够通过磷酸化GABP，阻止其细胞核定位以及多聚体蛋白复合物的形成，进而抑制其转录活性。利用对乙酰氨基酚（泰诺的主要成分）诱导肝脏损伤及再生小鼠模型，阐明了GABP是调控YAP基因表达的关键因子，及它们在肝损伤和修复中的重要作用。通过对Mst1/Mst2基因敲除引发原发性肝癌的小鼠模型及人的肝癌样品的分析，进一步揭示了GABP调控YAP表达异常是导致人类癌症产生的重要原因之一。

这是周大旺教授继2009年首次发现了Hippo信号通路在哺乳动物中控制器官大小及肿瘤发生具有重要作用后的又一重大研究成果，该研究系统阐述了YAP基因在转录调控水平上的的调控机理，进一步完善了人们对Hippo信号通路的认识，也为由YAP调控异常所引发的癌症提供了一个潜在的治疗靶点。该论文的第一作者为博士生吴黉坦和硕士生肖玉波和张世浩, 通讯作者是周大旺教授和陈兰芬副教授，该工作是与厦门市中医院、中山医院和医学高等专科学校等单位合作完成的。周大旺教授获得国家首批“优秀青年科学基金”资助。

细胞应激生物学国家重点实验室

论文链接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124713002027