近日，国际学术期刊《Scientific Reports》相继发表了李勇教授课题组两篇关于天然小分子化合物特异性靶向核受体调节相关代谢性疾病的研究性论文，“Selective targeting of nuclear receptor FXR by avermectin analogues with therapeutic effects on nonalcoholic fatty liver disease”和“Selective targeting of PPARγ by the natural product chelerythrine with a unique binding mode and improved antidiabetic potency”。核受体家族是十分重要的药物靶点，在代谢性疾病领域受到广泛关注，尤其与糖尿病及脂肪肝等代谢性疾病密切相关。

TZDs类药物是目前主要应用于治疗二型糖尿病的药物，并且是唯一有效的胰岛素增敏剂。其功效主要是通过靶标核受体PPARγ从而提高胰岛素敏感性，但随着临床使用增多，服用TZDs类药物的患者常会伴有体重增加，水肿及罹患心脏性疾病的风险，因此TZDs的使用备受争议。该课题组发现天然小分子白屈菜红碱chelerythrine作为一种新型靶标PPARγ的胰岛素增敏剂，其对db/db糖尿病型小鼠的血糖及胰岛素水平具有很好的改善功效。重要的是，chelerythrine避免了罗格列酮的副作用。因此，该研究证实了chelerythrine可以作为治疗由糖尿病或肥胖引起的胰岛素紊乱的先导化合物。

FXR作为胆汁酸受体，参与多种包括胆汁酸代谢，糖脂代谢及肝脏保护等多种生理过程。李勇教授的核受体结构与药物学课题组经过大量筛选，发现了 FXR的调节性配体阿维菌素（Avermectin）及其衍生物伊维菌素（Ivermectin）等。该课题组在前期研究中发现长期作为抗寄生虫药物的安全性药物伊维菌素（Ivermectin）能与哺乳动物体内的核受体FXR特异性结合来调节糖脂代谢，这大大地降低二型糖尿病新药研发的成本和风险。而在其课题组最近的研究中揭示了Avermectin等一系列衍生物在脂肪肝的缓解及治疗中起到了十分显著的效果，有望填补了脂肪肝治疗领域的空白。该论文的研究，在老药新用、现有药物再定位方面做出了实质性的突破，为我国获得具有自主知识产权的新药迈出了重要的一步，为新药研发提供了宝贵的思路。

细胞应激生物学国家重点实验室

论文链接：

http://www.nature.com/articles/srep17288

http://www.nature.com/articles/srep12222