Wnt信号即可以促进肿瘤的发生也可以促进肿瘤的侵袭转移，这在结直肠癌中表现得尤为突出。大约90%的结直肠癌存在APC或者β-catenin突变，导致β-catenin组成型激活，这也是结直肠癌发生的主要原因。然而在肿瘤初期就异常激活的β-catenin为什么不直接导致肿瘤侵袭转移一直令人困惑。李博安教授及其课题组成员叶国栋、孙广斌、焦朋、陈晨等经过研究发现，Wnt信号通过与OVOL2蛋白形成的一个负反馈调节环控制了这一过程。他们通过对Oncomine数据库和大量临床标本的分析以及分子、细胞、小鼠正位移植瘤的实验研究发现，在结直肠癌的早期阶段，OVOL2是Wnt信号的直接靶基因；同时，OVOL2通过与β-catenin、TCF4分别直接结合形成复合体并募集HDAC1行使表观调控而抑制Wnt信号。因此，通过这一负反馈调节作用使Wnt信号的输出水平保持在一定的阈值之下，只能促进肿瘤发生而不足以触发肿瘤侵袭转移。另一方面，在肿瘤的晚期，OVOL2的启动子区域发生甲基化修饰，导致OVOL2不再接受Wnt信号的激活而表达沉默，这样Wnt信号也就解除了OVOL2的负反馈抑制作用。在此情况下，Wnt信号输出增高并突破阈值而触发上皮-间质转化（EMT）关键基因SLUG的表达，从而引起肿瘤的侵袭转移。最后，他们还在转基因/基因敲除小鼠模型中验证了这一假说。APCmin小鼠存在APC基因截短突变导致的β-catenin组成型激活，虽然在结直肠频发肿瘤，但该肿瘤却从不发生侵袭转移。但是，当他们将APCmin小鼠的Ovol2基因敲除后，却发现肿瘤侵袭到粘膜下层和肌肉层，并且这种侵袭肿瘤的Wnt信号水平明显增高且发生了EMT。

该研究论文以“OVOL2, an Inhibitor of WNT Signaling, Reduces Invasive Activities of Human and Mouse Cancer Cells and is Downregulated in Human Colorectal Tumors”为题于2015年11月24日在 Gastroenterology 在线发表。该研究鉴定了一个新的结直肠癌转移抑制基因，揭示了Wnt信号触发结直肠癌侵袭转移的关键机制，从而为结直肠癌转移的诊断和治疗提供了一个新靶点。

细胞应激生物学国家重点实验室

论文链接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508515017230