近日，厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室、厦门大学医学院神经科学研究所王鑫教授团队在Nature出版社旗下国际神经科学领域著名期刊Molecular Psychiatry杂志（IF 15.9）发表题为“Metabolic reprogramming in astrocytes results in neuronal dysfunction in intellectual disability”的研究成果，发现智力障碍相关基因SNX27突变可通过诱导星形胶质细胞代谢重编程而损伤认知功能，并提出通过生酮饮食恢复星形胶质细胞能量代谢可以减轻认知损伤。

智力障碍是一种神经发育性疾病，表现为事物概念理解、社会交互能力和生活适应技能等方面的缺陷，常见于唐氏综合征等疾病，同时也是一些罕见病（如Rett综合征、脆性X综合征等）的伴随症状。然而，目前智力障碍的致病机理仍不清楚，更缺乏有效的干预方法和治疗药物。

王鑫教授团队长期致力于智力障碍疾病的分子机制和治疗靶点研究，其先前工作发现分选蛋白SNX27缺失导致唐氏综合征患者的神经功能障碍1，提示SNX27在神经系统中的关键作用。此外，遗传学研究已发现多个智力障碍相关的SNX27基因突变，例如SNX27 c.592C > T（p.R198W）突变2-4，提示SNX27是认知障碍疾病的重要调控因子，在大脑学习认知机制中发挥重要作用。

为了阐明SNX27突变引起智力障碍的作用和机制，研究团队构建了智力障碍相关的SNX27p.R196W（对应人的R198位点）突变小鼠模型，发现SNX27p.R196W突变小鼠可以很好地重现智力障碍患者的认知损伤表型，包括发育迟缓、神经元突触丢失和功能障碍以及认知缺陷。机制上，研究团队发现SNX27 p.R196W突变通过破坏SNX27亚细胞定位，干扰葡萄糖转运子GLUT1上膜，导致星形胶质细胞糖酵解功能受损，糖酵解产物乳酸分泌不足，导致星形胶质细胞对邻近神经元能量供给匮乏。

有趣的是，研究团队发现补充乳酸或生酮饮食可以恢复SNX27突变小鼠神经元线粒体能量代谢，并逆转SNX27突变小鼠的认知功能缺陷。生酮饮食作为饮食疗法，被用于临床儿童难治性癫痫的治疗已有数十年历史。作为一种低碳水化合物饮食方式，生酮饮食可以在体内产生酮体，可作为葡萄糖的替代能源被神经元高效利用。该研究表明对于星形胶质细胞葡萄糖代谢缺陷相关的智力障碍疾病，生酮饮食可能作为一个新的治疗策略。

该研究发现了新的智力障碍相关SNX27基因突变c.592C > T（p.R198W）在星形胶质细胞代谢重编程中的作用，提出了智力障碍中星形胶质细胞和神经元相互作用新的分子机制，并为通过恢复星形胶质细胞的代谢功能治疗智力障碍疾病提供了潜在途径。

该研究工作由厦门大学医学院博士生张海彬和郭田田、助理教授郑秋阳、生命科学学院博士生张士军完成主要研究工作，为文章的共同第一作者。厦门大学医学院的许华曦教授、生命科学学院的张宸崧教授和韩爱东教授也对本研究工作给予大力帮助和支持。该研究工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、福建省自然科学基金、厦门大学校长基金的资助和支持。

王鑫，厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室、厦门大学医学院神经科学研究所教授、博士生导师，国家自然科学基金优青项目获得者（2018年），厦门市首届杰出青年人才。王鑫教授课题组主要致力于神经系统疾病的致病机理和药物靶点探索。近年在Nat Med、Natl Sci Rev、J Clin Invest、Mol Psychiatry、Sci Adv、PLoS Biol等国际知名学术期刊发表研究论文30余篇。王鑫教授课题组因工作需要，热忱欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院王鑫教授课题组研究生。联系方式：wangx@xmu.edu.cn。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01521-x

（王鑫教授课题组）