张四清教授课题组10月3日在‘Molecular Biology of the Cell’期刊在线发表“NMI mediates transcription-independent ARF regulation in response to cellular stresses”的研究论文。
ARF是一个重要的肿瘤抑制蛋白。INK4a/ARF基因位点在大约40%的人类肿瘤中发生了缺失和突变，仅次于抑癌基因p53 发生的突变。在癌基因活化及DNA损伤发生时，ARF通过ARF/Mdm2/p53肿瘤抑制信号通路阻止细胞的恶性转化。但ARF如何感应癌基因活化和DNA损伤，即癌基因活化和DNA损伤诱导ARF的机制却一直不清楚。为了深入研究ARF的功能和调控，张四清教授课题组利用酵母双杂交筛选得到了一个新的ARF结合蛋白NMI。在对NMI的深入研究中，发现在DNA损伤及癌基因活化等细胞胁迫发生时，NMI参与了一个新的转录非依赖性的ARF调节过程。许多细胞胁迫均引起NMI水平升高，并随后伴随ARF的诱导表达。我们的研究发现这是由于NMI调控ARF蛋白的稳定性。对其机制方面的深入研究，发现NMI通过竞争性结合ARF的E3泛素化连接酶ULF，抑制ULF对ARF的泛素化修饰，而增强ARF蛋白的稳定性。这些工作揭示了NMI在细胞胁迫时ARF的诱导表达中发挥重要作用。NMI在蛋白翻译后泛素化修饰方面通过ULF调控ARF的水平。利用这种机制，NMI参与了DNA损伤及癌基因活化时ARF的诱导表达，并间接地调节ARF引起的细胞周期阻滞、细胞凋亡或细胞衰老等生物学过程，在ARF行使肿瘤抑制功能过程中发挥作用。这些研究工作说明ARF所受到的调控远比我们认识的复杂，为后续的深入研究打下了基础。论文通讯作者张四清教授，李增鹏博士和侯静静博士为论文共同第一作者。
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