治疗糖尿病的关键是调节糖代谢。核受体是调控糖代谢的一类重要分子。许多治疗糖尿病的药物都是以核受体为靶点。例如，临床常用的降血糖药罗格列酮（噻唑烷二酮类药物）就是核受体PPARγ的激动剂。但这类药物的长期服用会增加糖尿病患者心血管疾病风险。因此，研究新型的降血糖药物迫在眉睫。
早在2008年吴乔课题组就创立了的独特模型，并与沈月毛和林圣彩课题组合作从微生物代谢产物中筛选找到了一直被认为没有配体的核受体Nur77的激动剂Csn-B。他们2008年发表在Nature Chemical Biology的论文就发现了Csn-B可以通过调控糖异生通路的相关基因提高小鼠体内的血糖水平。然而Nur77作用的分子机制仍是个迷。
磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)在机体里直接参与了糖代谢，是目前治疗II型糖尿病新的药理学靶点。一条经典的降低血糖的信号通路是通过AMPK上游激酶LKB1激活AMPK，降低血糖。最近，吴乔课题组和林天伟课题组合作将核受体Nur77与AMPK联系起来。他们发现，Nur77通过与LKB1结合使得LKB1滞留细胞核内，而不能激活细胞浆中的AMPK，从而抑制AMPK的活性。基于此发现，课题组筛选出一个化合物TMPA。该化合物通过结合Nur77而抑制了Nur77与LKB1的结合，使 LKB1得以释放并通过磷酸化转运至细胞浆激活AMPK，从而调控糖代谢。动物实验表明，腹腔注射TMPA能显著降低由基因缺陷引起的II型糖尿病小鼠和由高脂饲养/低浓度药物联合诱导的非基因型II型糖尿病小鼠的血糖水平，并改善其胰岛素抵抗性。该研究不仅阐明了Nur77抑制AMPK的分子机制，揭示了一条新的调控糖代谢的信号通路，而且还构建了一个筛选降血糖药物的新平台。特别是研究还第一次获得了Nur77-TMPA共结晶，解释了TMPA结合Nur77的构象和精确位点，为今后设计和研发新型的II型糖尿病药物提供了重要的结构基础。因此该研究具有重要的学术价值和现实的应用前景。
该论文的通讯作者是吴乔教授和林天伟教授，化学化工学院黄培强教授、张洪奎教授也参与了课题的研究。第一作者为生科院的占艳艳、陈艳和张倩等博士生。这也是吴乔课题组在Nature Chemical Biology杂志发表的第二篇论文。该成果的论文电子版日前已在线发表。
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