2012年3月26日，我室尤涵教授实验室在PNAS上在线发表题为“Regulation of cell cycle progression by forkhead transcription factor FOXO3 through its binding partner DNA replication factor Cdt1 ”的文章。
真核细胞对Cdt1蛋白水平的精确调控是防止每个细胞周期中DNA重复复制的关键分子机制。已知Cdt1在S期或者DNA应激损伤条件下，通过泛素化被蛋白酶体降解。但是在正常生理条件下正向调控Cdt1的分子目前尚不清楚。实验室研究发现在细胞中敲低FOXO3导致Cdt1蛋白水平下调，并进一步阐明FOXO3与DDB1，PCNA竞争结合Cdt1是FOXO3调控Cdt1蛋白稳定性的分子机理。在生物学表型上，FOXO3敲低与Cdt1敲低均表现为S期细胞数目减少和细胞增殖减慢。该研究揭示了FOXO3分子从未被认知的一个重要生物学功能，即通过与Cdt1的相互作用维持该蛋白的基础表达水平，从而保证真核细胞中G1期向S期的正常过渡。
基因过表达所致的“人为假象”往往误导人们对某一蛋白生物学功能的认知。在细胞中过量表达激活的FOXO家族成员对细胞周期起到负调控作用，由此FOXO被认定为抑癌基因。然而我们通过基因敲低手段得到的结论与传统认识完全相反。我们的研究结果首次揭示FOXO3正向调控细胞增殖，并阐明FOXO3推动细胞从G1向S期演进的分子机理。事实上，近年来人们已经开始重新审视FOXO在某些肿瘤中的生物学功能。例如，在慢性粒细胞白血病的小鼠模型中敲除FOXO3抑制肿瘤的发生；约40%的急性髓系白血病病人的白血病细胞中，FOXO呈激活状态，并且抑制FOXO可以促进髓系细胞的分化成熟以及白血病细胞死亡。这些重要的研究从不同角度论证了FOXO对细胞的增殖和存活有正向调控作用，也进一步佐证了我们的研究结论，为设计药物靶向抑制FOXO治疗肿瘤提供了理论依据。
博士研究生张毅汝为本文的第一作者。尤涵博士是本文的共同通讯作者之一。此项研究为科技部和国家自然科学基金委资助课题。
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