细胞焦亡是近年来发现的一种在细胞膜上打孔引起的可调控的细胞死亡形式。目前证实具有执行细胞焦亡功能的蛋白有Gasdermin家族蛋白，包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD和GSDME 。虽然大量研究清楚地阐述了该家族蛋白执行细胞焦亡的机制，但这些蛋白被负调控的机制目前还不清楚。早在2019年，Emad S. Alnemri课题组的研究发现了GSDME蛋白能被磷酸化，磷酸化的GSDME N端则丧失执行细胞焦亡的能力，然而具体的上游调控机制未阐明。此外，Gasdermin家族蛋白在不同组织间的表达也存在着显著的差异。邵峰教授课题组以及其他课题组的研究都发现，GSDME在肠道和肾脏中显著高表达，而在大部分肿瘤细胞中则呈现低表达；特别是在化疗过程中，化疗药物引起了组织细胞发生GSDME介导的细胞焦亡，从而诱发严重的毒副作用，由此加重化疗患者的痛苦以及影响治疗的进程。因此，深入解析负调控GSDME蛋白介导的细胞焦亡机制，可能对减轻化疗药物的毒副作用具有一定的临床意义。

2023年7月17日，Cell Research在线发表了吴乔教授团队的最新研究成果：Mannose antagonizes GSDME-mediated pyroptosis through AMPK activated by metabolite GlcNAc-6P。该研究发现，临床药物甘露糖激活的AMPK可以磷酸化GSDME由此抑制细胞焦亡。在此基础上，课题组把甘露糖引入临床化疗过程，发现甘露糖可以作为辅助药物减轻化疗引起的毒副作用。前期，吴乔课题组已在Cell Research（2018, 28(12):1171-1185）报道了铁剂促进临床药物诱导GSDME引起细胞焦亡，从而抑制肿瘤的正调控机制。而这一新的工作则在前期工作的基础上，进一步解析了AMPK负调控 GSDME的新途径，并将甘露糖很好地应用于减轻化疗药物引起毒副作用的过程中，阐明了一种老药新用的新颖范式。

甘露糖（Mannose）是葡萄糖的类似物。一旦进入细胞，甘露糖能够通过己糖胺生物合成途径（HBP）提高代谢物GlcNAc-6P含量，促进GlcNAc-6P结合到AMPK，进而有利于LKB1的结合以激活 AMPK。活化的AMPK随后在Thr6位点磷酸化GSDME，导致caspase-3不能结合并剪切GSDME，从而抑制细胞焦亡。课题组进一步在类器官和各种小鼠模型中证实了甘露糖能够抑制GSDME介导的肠道或肾脏发生细胞焦亡，由此减轻一线化疗药顺铂或奥沙利铂引起的肠道或肾脏毒副作用；而在表达GSDME (T6A)突变体小鼠中，甘露糖则没有效果；但是甘露糖不会影响化疗药物对肿瘤的治疗效果。重要的是，在临床接受XELOX化疗方案的肿瘤患者出现腹泻以及粪便白细胞数显著增多等化疗副作用，而在补充甘露糖后，化疗副作用的表现则显著减轻。综上，该研究不仅揭示了甘露糖激活AMPK依赖于HBP中代谢物GlcNAc-6P的提高，AMPK激活可以磷酸化GSDME Thr6，导致caspase-3不能结合并剪切GSDME蛋白，引起焦亡抑制的新机制；而且在小鼠模型和临床患者中进一步证实了甘露糖可以减轻化疗药物引起的毒副作用，为临床减轻化疗副作用提供了新思路和新策略，具有很好的应用前景。

我室吴乔教授和王维嘉副教授、厦门大学附属中山医院洪雪辉副主任医师为论文的共同通讯作者，我室博士后艾元立、副教授王维嘉、博士生刘凡健和硕士生方伟为论文的共同第一作者。该工作得到了我室林圣彩院士及中科院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员的大力支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-023-00848-6