阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是痴呆的最常见类型，患者脑中最典型的病理特征是淀粉样斑块和神经纤维缠结。近四十年内，学术界和制药企业对构成淀粉样斑块的β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）展示出了极大的热情，从其致病机理和干预方式上进行了海量的研究。尽管遗传学证据有力地支持了Aβ在AD疾病发生中的核心作用，但靶向Aβ的治疗药物极高的失败率让科学家们对淀粉样蛋白学说和衍生的干预策略进行了深入反思，同时也对新的治疗靶点提出了迫切的需求。
β2-微球蛋白（β2-microglobulin，B2M）是主要组织相容性复合体I（MHC-I）的组成亚基，在哺乳动物体内负责经典的免疫功能——抗原提呈和T细胞响应。此外，B2M也可以从MHC-I上脱落，以游离的形式存在体内。王鑫教授团队近期（2023年3月2日）在国际顶级学术期刊《Cell》上发表了关于唐氏综合征和衰老相关认知损伤的新机制和新靶点的研究论文。该研究发现外周血中的B2M能够穿过血脑屏障进入中枢神经系统，通过抑制NMDA受体损伤神经元突触功能[1]，可能是多种认知障碍疾病的病理机制。除了作为一个免疫因子，B2M同时也是一个淀粉样蛋白，在特定病理条件下会发生聚集并沉积在肾脏、骨骼等处 [2]，但并不清楚B2M是否在中枢神经系统中聚集沉积。
2023年6月1日，王鑫教授团队于Nature Neuroscience期刊在线发表了题为“β2-microglobulin coaggregates with Aβ and contributes to amyloid pathology and cognitive deficits in Alzheimer’s disease model mice”的研究成果。该研究发现在AD患者脑组织中B2M可以和Aβ结合并加重其神经毒性，通过靶向清除B2M或干扰B2M与Aβ的结合可以显著逆转AD小鼠认知缺陷。该研究重新检视了淀粉样蛋白学说，对Aβ的神经毒性理论做出了重要的补充；同时另辟蹊径地寻找AD治疗的外周靶点，提出干预外周B2M减轻AD神经病理的新策略
在最近的研究中，王鑫教授团队发现B2M水平在AD患者脑组织中显著上调，且B2M与Aβ共聚集并定位于淀粉样斑块的核心区域。增加5×FAD小鼠脑内B2M水平可以促进淀粉样斑块沉积，而这种促进作用不依赖于MHC-I；如果人为减少脑内的B2M，则能减轻阿尔茨海默病小鼠模型的淀粉样斑块沉积和认知障碍。另一方面，减少二者的结合形成的毒性共聚物也是可能的策略。研究团队通过功能筛选，获得了可以抑制B2M-Aβ毒性共聚物形成的多肽P3，注射P3多肽可以显著减少AD小鼠模型脑内淀粉样斑块，逆转小鼠认知障碍。该结果提示，B2M对AD疾病的发生发展至关重要，且靶向B2M同样起到了减少脑中Aβ含量和毒性的作用。
与Aβ不同，血液中的B2M可以穿过血脑屏障进入到脑中。事实上，在血液中存在大量的B2M，且脑中有近一半的B2M来自外周。研究团队发现通过静脉注射较少量抗体清除外周B2M确实有效改善AD小鼠模型的认知功能，且避免了大剂量抗体治疗引起的脑水肿和脑出血问题。
综上所述，研究团队发现了一类对AD病理发生至关重要的淀粉样蛋白共聚物B2M-Aβ，鉴定出B2M是介导淀粉样蛋白毒性的关键因子；基于B2M可以穿梭血脑屏障的特点，提出了靶向外周B2M作为AD治疗的潜在策略。
细胞应激生物学国家重点实验室王鑫教授为本论文通讯作者，博士生赵依妮为第一作者，助理教授郑秋阳、博士生洪育娟、博士后高月、硕士生郎茂菊等也对本文作出了重要贡献。部分体外结合实验是与中国科学院生物与化学交叉研究中心的刘聪研究员和博士生胡姣姣合作完成的。陆军军医大学王延江教授、中南大学严小新教授、中国科学技术大学申勇教授、浙江大学脑库为本文研究提供了重要的患者样品。厦门大学神经科学研究所的创始人许华曦教授生前对本研究给予了宝贵建议和悉心指导，研究团队谨以此工作对许华曦教授表示深切的怀念。
参考文献：
1. Gao, Y., et al. beta2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function. Cell 186, 1026-1038 e1020 (2023).
2. Leri, M., et al., Molecular insights into cell toxicity of a novel familial amyloidogenic variant of beta2-microglobulin. J Cell Mol Med 20 (8): p. 1443-56 (2016).
(原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-023-01352-1)