巨噬细胞作为先天免疫细胞，在抵抗病原体感染和调节炎症过程中发挥着关键作用。它们可以分为M1和M2两种类型。一般认为M1巨噬细胞具有促炎作用，而M2巨噬细胞主要发挥抑制炎症和促进组织修复的作用。IL-4是一种典型的二型免疫细胞因子，在诸如哮喘、过敏皮炎和荨麻疹等二型免疫疾病中起着重要免疫调节作用。传统观点认为IL-4能促进巨噬细胞分化为M2型巨噬细胞，从而发挥抗炎作用。
2023年5月，郑世进教授团队在Cell Reports发表研究论文The glycolysis/HIF-1a axis defines the inflammatory role of IL-4-primed macrophages。该研究发现，IL-4除了能诱导巨噬细胞分化为M2型巨噬细胞外，经IL-4刺激过的巨噬细胞在接受后续刺激时，具有明显增强的促炎特性，称之为M2INF巨噬细胞。这M2INF巨噬细胞具有训练免疫效应，意味着它们在受到初次刺激后，可以通过改变细胞代谢和表观遗传修饰来增强对后续刺激的免疫应答。
通过对IL-4诱导的M2INF巨噬细胞的深入研究，郑世进课题组发现它们的产生主要是由糖代谢和组蛋白H3K4位点甲基化修饰的改变引起的。这一发现对二型免疫疾病的发展和治疗具有重要意义。为了验证这一发现，他们使用了不同的小鼠模型，如OVA诱导的过敏小鼠和LPS诱导的败血症小鼠。实验结果显示，OVA诱导的过敏小鼠在金黄色葡萄球菌感染过程中具有明显的保护作用，同时注射IL-4的小鼠也具有类似的保护效果。这些结果表明，IL-4诱导的M2INF巨噬细胞在抵抗感染方面具有潜在优势。
这一研究改变了我们对IL-4诱导巨噬细胞功能的理解，揭示了IL-4诱导的M2INF巨噬细胞在抗炎和促炎方面的双重特性。这一发现为我们提供了关于二型免疫疾病（如哮喘、过敏等）与其他炎症性疾病（如败血症、肥胖等）之间关联的新见解。这项研究表明，IL-4诱导的巨噬细胞在遇到后续的炎症刺激（如LPS或其他病原体相关分子模式）时，其功能可能需要重新评估。因此，对IL-4诱导的M2INF巨噬细胞的进一步研究有助于填补Th2偏向疾病与慢性和急性炎症性疾病之间的认识空白。
总之，本研究发现IL-4通过不同的表观遗传修饰诱导出具有促炎特性的M2INF巨噬细胞。这一非典型训练免疫效应主要由Wdr5/H3K4me3轴介导，使训练后的巨噬细胞通过提高糖代谢水平，稳定Hif-1α并最终展示更强的促炎表型。由于哮喘与急性和慢性炎症性疾病之间的关联，我们相信IL-4诱导的M2INF巨噬细胞的进一步特性研究将有助于揭示这些疾病之间的关联。
这一研究为我们提供了一个全新的视角来理解IL-4这种抗炎细胞因子，并为应对与Th2疾病相关的炎症性疾病提供了新的思路和可能的治疗方法。
该论文的共同第一作者为研究生党步云、高庆翔、张丽珊以及助理教授张佳；通讯作者为郑世进教授。
文章链接：The glycolysis/HIF-1α axis defines the inflammatory role of IL-4-primed macrophages - ScienceDirect