2020年11月16日，细胞应激生物学国家重点实验室，生命科学学院陶涛教授课题组与哈佛医学院Golden教授实验室在Annals of Neurology合作发表题为“PIK3R2/Pik3r2 Activating Mutations Result in Brain Overgrowth and EEG Changes”的封面文章。该研究首次构建了磷酸肌醇3激酶调控亚基2（PIK3R2，Phosphoinositide-3-Kinase Regulatory Subunit 2）的p.G367R突变基因敲入小鼠，成功获得了人类PIK3R2 p.G373R病理突变（对应小鼠p.G367R）所导致的巨脑-多小脑回-多指/趾-脑积水（MPPH，megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus）综合征的重要病理特征。

磷酸肌醇3激酶（PI3K，Phosphoinositide 3-Kinase）是催化磷脂酰4,5二磷酸（PIP2，phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate）转变为磷脂酰3,4,5三磷酸（PIP3，phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate ）从而激活PI3K-AKT通路的一个激酶复合物。PI3K-AKT通路调控细胞生长、增殖、凋亡等重要的生命活动，该通路中多个蛋白质的激活突变与人类MPPH综合征和巨脑-毛细血管畸形（MCAP，megalencephaly capillary malformation）综合征密切相关。虽然这些蛋白质的病理突变都导致了PI3K-AKT通路的过度激活，其导致的症状有相似之处但却又各有不同。如：PI3K复合物的催化亚基PIK3CA病理突变通常导致MCAP综合征及其它器官过度生长，而PI3K复合物的调控亚基PIK3R2、AKT3以及CCND2等蛋白的病理突变则通常与MPPH及其它巨脑综合征相关。虽然已有实验室建立了PIK3CA和AKT3等蛋白的病理突变小鼠模型，然而随着在MPPH综合征患者中越来越多地发现PIK3R2病理突变，且绝大多数这些病例是p.G373R位点的病理突变，因此，建立该位点突变的动物模型并对其与其它相关动物模型、相关疾病间的异同等问题进行研究则对阐明相关疾病的致病机理等尤为重要。

该研究利用CRISPR/CAS9技术构建了PIK3R2 p.G367R的突变基因敲入小鼠，并对小鼠的大脑发育状况进行了系统性评估。研究发现，该小鼠模型体内的PI3K-AKT通路过度激活、大脑过度生长并伴随脑电异常（提示偶发癫痫）。进一步的分析还发现：该小鼠胚胎期大脑皮质内的细胞增殖、细胞周期退出、神经元迁移等生理活动并未发生显著改变，但胚胎期大脑皮质分层呈现轻微异常，成年后大脑皮质内平均细胞体积增大、密度降低。此外，该研究对携带PIK3R2 p.G373R病理突变的MPPH综合征病例进行了回顾性分析，发现该小鼠模型的巨脑、偶发癫痫等表型与MPPH综合征患者的典型症状相吻合。这些研究，为进一步探索该突变导致的相关疾病的致病机理提供了新的视角，为研发MPPH综合征的新疗法提供了可靠的实验动物模型。

论文的第一作者是生命科学学院2012级博士研究生石岫屿，她在美留学期间获得了中国国家留学基金委的资助。美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院、西雅图儿童研究所综合脑研究中心相关团队也参与了研究工作。陶涛实验室自2006年与Golden实验室开展合作，先后在JBC，Annals of Neurology等杂志上发表三篇论文。这篇论文也是陶涛实验室第三篇封面论文。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.25890